Сейлем — один из старейших городов Новой Англии, поселение было основано рыбаками в 1626 году юго-западнее полуострова Кейп-Энн. Назван в честь Иерусалима. Три года спустя в городе была организована первая в Новом свете церковь конгрегационалистов, в которой пастором служил Роджер Уильямс — основатель Род-Айлендской колонии.

Старый Сейлем был известен строгостью своих пуританских нравов. Самым ярким проявлением пуританской нетерпимости стали расправы над «ведьмами», учинённые местными жителями в 1692—1693 гг. Так, главой города была объявлена охота на ведьм, она длилась около полутора веков. О нравах сейлемцев того времени повествует родившийся в этом городе писатель Натаниэл Готорн в своём романе «Алая буква» (1850).

В XVIII и XIX вв. Сейлем был крупнейшим в Новой Англии центром морской торговли и судостроения. Во время конфликтов с Англией становился центром каперской деятельности. Серьёзный удар по его благосостоянию нанесли разрыв торговых связей с Британией и чрезвычайно узкая гавань. Сегодня в городе развит туризм, кроме того, в Салеме находится колледж Сейлем-Стейт, крупнейший в штате государственный колледж